Có một số giả thuyết sử dụng kiến thức y học thế kỷ 20 giải thích những diễn biến trong sự chết của Giêsu hình thành bởi các nhà y học, sử gia và ngay cả các nhà thần bí. Hầu hết các giả thuyết được trình bày bởi các chuyên gia y khoa (từ pháp y đến nhãn khoa) đi đến kết luận rằng trước khi chết trên cây thập tự Giêsu phải chịu đựng những cơn đau khủng khiếp. Năm 2006, John Scotson điểm hơn 40 ấn phẩm nói về nguyên nhân gây ra cái chết của Giêsu cũng như xem xét các giả thuyết từ sự vỡ tim đến tắc mạch phổi (pulmonary embolism).[85]

Đến đầu năm 1847, dựa vào Phúc âm Giăng19: 34, bác sĩ William Stroud đưa ra giả thuyết cho rằng vỡ tim là nguyên nhân dẫn đến cái chết của Giêsu.[86][87] Đã có những thí nghiệm thực hiện trên các tình nguyện viên khỏe mạnh, và nhiều bác sĩ đồng ý rằng bị đóng đinh trên thập tự giá có thể khiến nạn nhân bị ngạt thở. Ảnh hưởng phụ của tình trạng ngạt thở là người bị đóng đinh dần dần thấy khó thở. Điều này có thể giải thích tại sao những lời nói sau cùng của Giêsu trên cây thập tự đều là những câu nói ngắn.[88]

Giả thuyết đột quỵ do tim mạch là cách giải thích đang chiếm ưu thế, cho rằng Giêsu chết vì đột quỵ. Theo giả thuyết này, do bị roi vọt, đánh đập, và bị treo trên thập tự giá, Giêsu bị suy kiệt, mất nước, và chấn thương nặng khiến một số triệu chứng xảy ra cùng một lúc: mất nước, chấn thương toàn thân và các sang chấn (do bị đánh đập trước đó), khó thở, kiệt sức, tất cả các yếu tố này đã khiến ngài bị đột quỵ.[89][90]

Viết trên Tạp chí Hiệp hội Y học Mỹ, bác sĩ William Edwards và các đồng sự ủng hộ giả thuyết cho rằng Giêsu chết vì đột quỵ tim mạch và ngạt thở. Họ tin rằng nước chảy ra từ hông của ngài khi bị đâm như được thuật lại trong Phúc âm Gioan 19: 34[91] là dịch màng ngoài tim (pericardial fluid).[92]

Trong tác phẩm The Crucifixion of Jesus (Sự đóng đinh Giêsu), nhà bệnh lý học pháp y Frederick Zugibe cung cấp một số giả thuyết giải thích chi tiết sự đóng đinh, sự đau đớn và cái chết của Giêsu.[93][94] Zugibe đã thực hiện các thí nghiệm với những người tình nguyện có cân nặng khác nhau bị treo trong những tư thế khác nhau; ông cho đo lực kéo trên mỗi cánh tay khi chân ở các vị trí khác nhau. Trong mỗi trường hợp các thí nghiệm chỉ ra rằng lực kéo mà đôi tay phải chịu tương ứng với sự đau đớn tác động trên thân thể nạn nhân là rất lớn.[95]

Pierre Barbet, dược sĩ và là nhà văn khoa học viễn tưởng, triển khai một số giả thuyết miêu tả chi tiết cái chết của Giêsu. Theo Barbet, do bị kiệt sức vì ngạt thở, Giêsu buộc phải buông lỏng cơ để có thể thốt ra những lời sau cùng, bởi vì nạn nhân phải chịu lực trên đôi bàn chân bị đóng đinh hầu có thể rướn người lên để có đủ hơi thở mà phát âm.[96]